进入寒冷的冬季，一年一次的流感季又来了！今天说说流感和肠道菌群，内容稍微有一点点长！
流感病*是一种严重威胁全球人类健康的呼吸道病*，年的西班牙（H1N1）大流感在-年不到两年的时间里蔓延全球，造成了数千万患者的死亡，其中青壮年人死亡为主要特征，流感病*感染后继发的细菌性肺炎可能是造成死亡的主要原因[1]。流感大暴发通常呈周期性出现，而季节性流感则每年可致万-万重症患者，以及25万-50万的患者死亡[2]。在人群中引起高发病率和死亡率的主要是人类甲型流感病*和乙型流感病*，仅甲型流感病*，平均每年可感染全球5%－10%的成年人以及20%－30%的儿童[3]。20世纪以来，中国也曾多次暴发全国范围的大型流感疫情，涉及甲型H1N1、H3N2、H7N9、乙型流感病*等多种亚型，目前已形成多种亚型共同流行的趋势。
1流感病*对肠道的影响
流感病*是一种有包膜的负链RNA病*，为正黏病*科成员，主要通过呼吸道传播[4-5]。流感病*感染主要引起发热、咳嗽、咽炎、疲惫、肌肉痛等症状，患者常伴有肠道功能失调，病情严重者可能致死且儿童更容易发病[6]。流感之所以每年反复发生，取决于流感病*独特的结构及分节段的RNA遗传物质的快速变异[7]。流感病*一般不入血形成病*血症，且本身对宿主细胞的致病效应不强，但其可影响机体免疫应答，引起不同类型淋巴细胞数量改变以及相应细胞因子的产生，导致全身反应和严重的免疫病理损伤[8-9]。而黏膜免疫在流感病*感染及抗感染过程中发挥重要作用。
流感病*感染除了引起呼吸道症状外，常伴有腹痛、恶心、呕吐和腹泻等胃肠道症状[10]。WangJ等[11]人在小鼠流感病*肺炎模型中发现，感染流感病*会导致结肠缩短、腹泻及呕吐等胃肠道症状，并只有当流感病*感染呼吸道时，才会诱导严重的肠道免疫损伤。另有学者发现小鼠感染流感后分节丝状菌、乳杆菌和乳球菌的数量减少，肠杆菌的数量增加，在感染H7N9的患者中也发现了类似的现象[12-13]。李力等[14]研究流感病*感染对不同年龄人群肠道菌群影响，结果显示：流感病*感染会导致大肠埃希菌、乳杆菌属、双歧杆菌属含量变化，其中小于14岁的变化相对显著。因此，流感病*感染会改变肠道菌群组成，但变化情况并不一致，可能与流感*株、感染量以及年龄有关。
2肠道菌群对黏膜免疫的影响
肠道菌群是人类肠道中的正常微生物群，细菌总数可达万亿，远远超过人体自身的细胞数量，而肠道菌群的总质量可达1.5kg[15]。已经发现定植于肠道的细菌可达上千种[16]，主要分属4个菌门:拟杆菌门、厚壁菌门、变形菌门和放线菌门，其中拟杆菌门和厚壁菌门为优势菌门。肠道菌群在维持机体健康方面发挥重要作用，其可调节机体的免疫应答、竞争性抑制病原菌定植、诱导机体产生对共生菌的免疫耐受、维持肠道内环境的稳定并帮助免疫系统发育成熟，同时还可以分解及合成营养物质供机体吸收利用等[17]。肠道菌群不仅能调节机体对肠道内病原体的免疫应答，还可影响肠道外其他部位发生的病*感染[18]，细菌可通过自身结构成分或其代谢产物进入循环系统影响肠道外的环境，如革兰阴性菌的细胞壁成分脂多糖和细菌代谢产物短链脂肪酸对免疫系统的重要调节作用已被证明[19]。短链脂肪酸是肠细胞的能量来源之一，能激活黏蛋白，增强肠道黏膜屏障的完整性，影响肠道黏膜免疫系统的免疫调节作用[20]。短链脂肪酸也可激活炎症小体，上调白细胞介素的表达。有研究表明嗜酸乳杆菌L-92、鼠李糖乳杆菌GC等益生菌会加强这种上调效应，增强机体的抗病*能力及免疫保护作用[21-22]。此外，短链脂肪酸通过激活适应性免疫应答提高机体对病*及其他病原体的清除能力，实现抗病*免疫的正向调节[23]。
目前研究表明，肠道菌群与流感病*感染之间联系密切，且可通过“肠－肺轴”影响相关疾病的发生、发展。在流感病*感染的个体中，肠道菌群的改变能够影响宿主抗体反应和病*特异性细胞的功能，还能通过适当激活炎症细胞因子分泌在呼吸道黏膜的免疫调节中发挥作用[24-25]。
3流感病*与肠道菌群相互关系
流感病*感染人及动物宿主后均可引起肠道菌群组成改变，其中致病菌数量增加，益生菌数量减少，而肠道菌群失调又可降低宿主的抗病*免疫应答，加重流感病*感染后造成的肺损伤。目前，针对季节性流感病*的疫苗是应对流感病*感染的最佳对策，但疫苗只能诱导窄谱的*株特异性免疫应答，对发生抗原变异的病*株感染无交叉保护[26]。这就是为什么有无数家长发出疑问：“我的孩子接种了流感疫苗，怎么还是流感啦！”
在流感病*感染中出现的密切关联的肺部与肠道的黏膜免疫反应，提示黏膜免疫系统的整体性在流感的发生、发展中起着重要的作用，而肠道菌群可以通过对黏膜免疫的调节影响流感病*。因而，有学者提出：益生菌疗法也可能对流感的治疗及机体抗病*免疫能力的提升发挥积极作用。
4微生态制剂在流感中的应用
大量研究表明，直接补充益生菌/益生元，可以增强免疫力，降低流感导致的损伤。早在年，YasuiH等发现，用短双歧杆菌YIT喂养小鼠，小鼠血清抗流感病*IgG的水平高于未摄入益生菌的小鼠，YIT菌株可以降低病*滴度，提高存活率，降低了流感症状的严重程度［27］。
益生菌还可通过增强细胞免疫应答抵抗流感，通过激活1型辅助性T细胞（Thelpercells，Th）介导的免疫反应，增加IL?2、IL?12、IL?15等细胞因子的表达水平；抑制Th2介导的免疫应答，降低IL?6、IL?4、IL?10含量等方式发挥抗流感的作用[28-29]。SongJA等用鼠李糖乳杆菌M21喂养小鼠，减轻了致死性流感病*所致的肺部损伤，提高了存活率，干预组与感染组相比IFN?γ和IL?2水平增加；干酪乳杆菌Shirota能够活化派伊尔氏淋巴集结（Peyer′spatches）中的NK细胞，将其动员至肺和呼吸相关淋巴组织，产生IFN?γ并增强抗病*防御作用[30-31]。
Th1相关细胞因子不限于特定的流感*株，而益生菌对不同的*株（如H1N1，H3N2）均具有抵抗作用，提示益生菌的免疫作用机制可广泛适用于各流感*株。
综上所述，肠道菌群与流感具有相互调节作用，主要表现在：感染流感会改变肠道菌群组成；肠道菌群失调可能引起更严重的肺部损伤；肠道菌群可能通过细菌组分、代谢产物及调节宿主免疫反应等方式发挥抗流感的作用；补充益生菌对感染流感具有保护作用。肠道菌群对远端粘膜免疫反应及呼吸道感染有重要影响，能够启动并维持抗病*的先天性免疫防御机制，因而在流感导致的呼吸道疾病中，促使机体产生强健有效的免疫反应。因此，临床可以考虑在预防和治疗流感时，加入微生态制剂。
5预防流感方法
老规矩，预防先于治疗！小微呈上预防方法：1、疫苗接种接种流感疫苗是预防流感最有效的手段，可降低接种者罹患流感和发生严重并发症的风险。推荐60岁及以上老年人、6月龄至5岁儿童、孕妇、6月龄以下儿童家庭成员和看护人员、慢性病患者和医务人员等重点人群，每年优先接种流感疫苗。2、药物预防药物预防不能代替疫苗接种。建议对有重症流感高危因素的密切接触者（且未接种疫苗或接种疫苗后尚未获得免疫力）进行暴露后药物预防，建议不要迟于暴露后48小时用药。可使用奥司他韦或扎那米韦等（剂量同治疗量，每日一次，使用7天）。3、良好的饮食习惯：均衡饮食，不偏食不挑食，可每日适当添加益生菌／益生元制剂。4、良好的个人卫生习惯：勤洗手、保持环境清洁和通风、在流感流行季节尽量减少到人群密集场所活动、避免接触呼吸道感染患者；保持良好的呼吸道卫生习惯，咳嗽或打喷嚏时，用上臂或纸巾、毛巾等遮住口鼻，咳嗽或打喷嚏后洗手，尽量避免触摸眼睛、鼻或口；出现流感样症状应当注意休息及自我隔离，前往公共场所或就医过程中需戴口罩。口罩、口罩、口罩，再说三遍，一定要戴口罩！
参考文献略
图片来源于网络
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